物語は、娘の雪が、母である花の半生を語る形で綴られる。

女子大學生の「花」は、教室で、ある男と出會い戀をする。彼は自分がニホンオオカミの末裔「おおかみおとこ」であることを告白するが、花はそれを受け入れ2人の子供を産んだ。産まれた娘の「雪」と息子の「雨」は人間でありながらも、おおかみに変身できる「おおかみこども」であった。しかし雨の生後間もなく、突然「おおかみおとこ」は亡くなってしまう。花は獨力で「おおかみこども」としての育児に挑むが、まだ変身を自由にできず、周囲に迷惑をかけはじめたため、都會での育児を斷念し、人里をはなれ、動物も多く、雨と雪が野性的になっても大丈夫という理由から田舎の古民家に移住する。

當初、蛇や豬をも恐れず活発な性格の雪に対し、弟の雨は內気で逃避的であったが、最初の冬を超えてから雨は変わり始める。雪が小學校に通い始めて友達が出來ると、自分が野獣的なことを意識して葛藤を感じ、人間の女の子として振る舞おうと決意する。一方で雨は小學校に馴染めず、學校を抜け出したり休みがちになり、山に魅かれるようになっていく。花は自給自足を目指して田畑に勤しみ、次第に村の人々と打ち解けて、學芸員として仕事も始めるようになった。

ある日、雪のクラスに草平という転校生がやってくる。雪は草平にいきなり「獣臭い」と言われて動揺し、正體の発覚を恐れて彼を避けるが、どうして自分が避けられるのか理解できない草平に執拗に追いかけられて、パニックでおおかみの姿のまま彼の耳を傷つけてしまう。負傷した草平は、雪が自分の母親やクラスメイトに責められるのを見て、おおかみがやったことだと取り繕った。しかし、その件で落ち込み學校を欠席する雪を草平は見舞い、それをきっかけに距離の近い関係となる。その頃、雨は山を統治する一匹の狐を「先生」と呼んで、彼から山で生きる術を學び始める。

ある夜、自分は人間ではなくおおかみであるという雨と、人間だからもうおおかみにならないと言い放った雪は、お互いの生き方を否定しあい大喧嘩をしてしまう。

ある大雨の日、雨は「先生」がもうすぐ死ぬことを受けて、おおかみとして先生の後を継ぎ、山を守っていくことを決意する。台風の中で山に入っていった雨を花は連れ戻そうと追いかけるのだった。

ちょうどその頃、親が迎えに來なかった雪と草平は學校で二人きりで夜を過ごしていた。教室で將來の夢を語る草平に、雪は自分が「おおかみこども」で、草平に怪我をさせたのは自分だったことを告白し、おおかみの姿に変身してみせる。草平は驚く様子も見せず、雪が「おおかみこども」であることを本當は知っていたことを打ち明け、今までも、これからも誰にも言わないことを約束する。

一方、花は雨の捜索の中で滑落してしまう。明け方、雨に運ばれ山の駐車場で意識を取り戻した花は、山へ戻ろうとするおおかみ姿の雨を呼び止めるも、雨は山奧に消える。花はその場で泣き崩れるが、山の崖から雨の上げる大きく力強い雄叫びに心をうたれ、不安を払拭し、雨に向けて「しっかり生きて」と勵ます。

雪と雨は結局、最後まで和解が出來なかったが、花はそれでも二人が成長したと誇らしげに思った。中學校にあがった雪は花の勧めで寮生活を選択し、草平や友人達と共に、人間として過ごし、雨はおおかみとして山を支配していく。